Nifuroxazide rescues the deleterious effects due to CHCHD10 -associated MICOS defects in disease models
Baptiste Ropert
(1, 2, 3, 4, 5)
,
Sylvie Bannwarth
(1, 2, 3, 4, 5)
,
Emmanuelle C Genin
(1, 2, 3, 4, 5)
,
Loan Vaillant-Beuchot
(1, 2, 3, 4, 5)
,
Sandra Lacas-Gervais
(6)
,
Blandine Madji Hounoum
,
Aurore Bernardin
(1, 2, 3, 4, 5)
,
Nhu Dinh
(7, 8)
,
Alessandra Mauri-Crouzet
(1)
,
Marc-Alexandre D’elia
,
Gaelle Augé
(1, 2, 3, 4, 5)
,
Françoise Lespinasse
(1, 2, 3, 4, 5)
,
Audrey Di Giorgio
(9)
,
Willian Meira
(1, 2, 3, 4, 5)
,
Nathalie Bonnefoy
(7, 8)
,
Laurent Monassier
(10)
,
Manuel Schiff
(11)
,
Laila Sago
(7, 12)
,
Devrim Kilinc
(13, 14, 15)
,
Frédéric Brau
(5)
,
Virginie Redeker
(16, 12)
,
Delphine Bohl
(17, 18)
,
Déborah Tribouillard-Tanvier
(19, 20)
,
Vincent Procaccio
(21)
,
Stéphane Azoulay
(9)
,
Jean-Ehrland Ricci
(22, 23)
,
Agnès Delahodde
(7)
,
Véronique Paquis-Flucklinger
(1)
1
IRCAN -
Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement
2 CHU Nice - Centre Hospitalier Universitaire de Nice
3 GGB - Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (UMR 1078)
4 CHRU Brest - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest
5 IPMC - Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire
6 CCMA - Centre Commun de Microscopie Appliquée [Nice]
7 I2BC - Institut de Biologie Intégrative de la Cellule
8 IRCM - U1194 Inserm - UM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
9 ICN - Institut de Chimie de Nice
10 LPTNC - Laboratoire de pharmacologie et toxicologie neurocardiovasculaire
11 UPCité - Université Paris Cité
12 SICaPS - SICaPS
13 RID-AGE - Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167
14 Excellence Laboratory LabEx DISTALZ
15 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
16 CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique
17 ICM - Institut du Cerveau = Paris Brain Institute
18 Rétrovirus et Transfert Génétique
19 P3H - Phophorylation de protéines et Pathologies Humaines
20 IBGC - Institut de biochimie et génétique cellulaires
21 MITOVASC - MitoVasc - Physiopathologie Cardiovasculaire et Mitochondriale
22 C3M - Centre méditerranéen de médecine moléculaire
23 Equipe labellisée Ligue contre le Cancer
2 CHU Nice - Centre Hospitalier Universitaire de Nice
3 GGB - Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (UMR 1078)
4 CHRU Brest - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest
5 IPMC - Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire
6 CCMA - Centre Commun de Microscopie Appliquée [Nice]
7 I2BC - Institut de Biologie Intégrative de la Cellule
8 IRCM - U1194 Inserm - UM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
9 ICN - Institut de Chimie de Nice
10 LPTNC - Laboratoire de pharmacologie et toxicologie neurocardiovasculaire
11 UPCité - Université Paris Cité
12 SICaPS - SICaPS
13 RID-AGE - Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167
14 Excellence Laboratory LabEx DISTALZ
15 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
16 CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique
17 ICM - Institut du Cerveau = Paris Brain Institute
18 Rétrovirus et Transfert Génétique
19 P3H - Phophorylation de protéines et Pathologies Humaines
20 IBGC - Institut de biochimie et génétique cellulaires
21 MITOVASC - MitoVasc - Physiopathologie Cardiovasculaire et Mitochondriale
22 C3M - Centre méditerranéen de médecine moléculaire
23 Equipe labellisée Ligue contre le Cancer
Baptiste Ropert
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1442656
- ORCID : 0000-0002-4079-7670
Sylvie Bannwarth
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1442657
- ORCID : 0000-0003-3960-8374
Emmanuelle C Genin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1187389
- ORCID : 0000-0003-3039-7101
Loan Vaillant-Beuchot
- Fonction : Auteur
Blandine Madji Hounoum
- Fonction : Auteur
Aurore Bernardin
- Fonction : Auteur
Marc-Alexandre D’elia
- Fonction : Auteur
Françoise Lespinasse
- Fonction : Auteur
Nathalie Bonnefoy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1138636
- ORCID : 0000-0002-5068-8849
Manuel Schiff
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1190188
- ORCID : 0000-0001-8272-232X
Devrim Kilinc
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1192898
- ORCID : 0000-0003-3321-5203
- IdRef : 265846900
Déborah Tribouillard-Tanvier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1179109
- ORCID : 0000-0002-2290-5375
Résumé
Abstract The identification of a point mutation (p.Ser59Leu) in the CHCHD10 gene was the first genetic evidence that mitochondrial dysfunction can trigger motor neuron disease. Since then, we have shown that this mutation leads to the disorganization of the MItochondrial contact site and Cristae Organizing System (MICOS) complex that maintains the mitochondrial cristae structure. Here, we generated yeast mutant strains mimicking MICOS instability and used them to test the ability of more than 1600 compounds from 2 repurposed libraries to rescue the growth defect of those cells. Among the hits identified, we selected nifuroxazide, a broad-spectrum antibacterial molecule. We show that nifuroxazide rescues mitochondrial network fragmentation and cristae abnormalities in CHCHD10S59L/+ patient fibroblasts. This molecule also decreases caspase-dependent death of human CHCHD10S59L/+ iPSC-derived motor neurons. Its benefits involve KIF5B-mediated mitochondrial transport enhancement, evidenced by increased axonal movement and syntaphilin degradation in patient-derived motor neurons. Our findings strengthen the MICOS-mitochondrial transport connection. Nifuroxazide and analogues emerge as potential therapeutics for MICOS-related disorders like motor neuron disease. Its impact on syntaphilin hints at broader neurological disorder applicability for nifuroxazide.
Fichier sous embargo
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mercredi 30 avril 2025